Produktionstechniken von Filme mündlich auflösen

Die Fertigung von mündlich Auflösungsfilmen wird durch verschiedene Methoden wie lösliches Casting, Heißschmelzverdrängung, halbfestes Casting, Feststreuungsverdrängung und Rollen erfolgt. Die Autoren besprechen diese Methoden und die verschiedenen Parameter, in denen Auflösungsfilme ausgewertet werden.

2. Januar 2011

Durch pharmazeutische Technologie-Herausgeber

Pharmazeutische Technologie

Volumen 35, Frage 1

Mündlichdünnfilme oder mündlich Auflösungsfilme (ODFs) liefern schnelle Freisetzung von einem aktiven pharmazeutischen Bestandteil (API) wenn sie auf die Zunge gesetzt werden. ODFs stellen eine Alternative zu mündlich Auflösungstabletten zur Verfügung. Diese Dosierungsformen werden auf die Zunge oder das jedes Schleimhaut- mündlichgewebe eines Patienten gesetzt. Wenn naß durch Speichel, hydratisiert der Film schnell und haftet auf den Standort der Anwendung. Er schnell löst sich und löst auf auf sich, um die Medizin für Schleimhaut- Absorption oder, mit Änderungen freizugeben, lässt gastro-intestinale mündlichabsorption mit schnellöslichen Eigenschaften zu. Diese Filme zuerst wurden als Mund-frisch werdende Produkte gestartet, die Bestandteile wie Menthol und thymol enthalten. Diese Filme sind als Atem-frisch werdende Produkte von Johnson & Johnson (New-Brunswick, NJ) und von Wrigley (Chicago) in den Vereinigten Staaten und im Europa und Stiefel (Nottingham) im Vereinigten Königreich erhältlich. Zengen (Woodland Hills, CA) produziert einen chloraseptic Entlastungsstreifen in den US, um Benzocaine, ein lokales Betäubungsmittel zu liefern, um Halsschmerzen zu behandeln.

Dieses enthalten ODFs filmbildende Polymere wie hydroxypropylmethyl Zellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Pullulan, Karboxymethyl- Zellulose (CMC), Pektin, Stärke, Polyvinylacetat (PVA) und Natriumalginat. Zusätzliche Bestandteile, die enthalten werden, schließen Plastifiziermittel, das Versüßen und die Würzmittel, die Farbtonmittel, die Speichel-anregenden Vertreter und die Verdickungsmittel ein. Passender Gebrauch für Filme schnell auflösen ist transdermal Lieferung des Nikotinersatzes und als antiulcer und Antihistamindrogen. Antipsychotikum- und Schlafenstörungsdrogen sind auch mögliche Kandidaten für Verordnungsprodukte (1-4). Vorteile von ODFs umfassen verbesserte Beweglichkeit, Leichtigkeit der Verwaltung, die genaue Dosierung, Wirtschaftlichkeit und verbesserte geduldige Befolgung.

Fertigung von ODFs

Ein oder eine Kombination des folgenden Prozesses können in der Herstellung von ODFs verwendet werden: lösliches Casting, halbfestes Casting, Heißschmelzverdrängung (HME), Feststreuungsverdrängung und Rollen (1, 4). Die allgemein verwendetsten Methoden der Filmherstellung sind lösliches Casting und HME.

Lösungsmittel-Castingmethode. Das ODF wird vorzugsweise unter Verwendung der Lösungsmittelcastingmethode formuliert, hingegen die wasserlöslichen Bestandteile aufgelöst werden, um eine klare, zähflüssige Lösung zu bilden. Die API und andere Mittel werden in etwas in der Lösung aufgelöst und kombiniert mit der Massendroge. Diese Mischung wird der wässrigen, zähflüssigen Lösung hinzugefügt. Die verleitete Luft wird durch Vakuum entfernt. Entlüftung ist notwendig, um einheitliches Filmeigentum und -stärke zu erreichen. Die resultierende Lösung wird als Film geworfen, lassen in Stücke zur gewünschten Größe trocknen und schneiden. Die Eigenschaften des API-Spiels eine entscheidende Rolle in der Auswahl eines passenden Lösungsmittels. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der API sollten betrachtet werden. Diese Eigenschaften umfassen Kompatibilität der API mit anderen filmbildenden Bindemitteln, Kompatibilität mit Lösungsmitteln, die polymorphe Art der vorgewählten API und Temperaturempfindlichkeit. Herstellung und Verpackenodfs erfordert spezielle Vorsichtsmaßnahme getroffen zu werden, um den Effekt der Feuchtigkeit zu steuern. Abbildung 1 zeigt die kritischen Faktoren an, die in ODF-Fertigung unter Verwendung der Lösungsmittelcastingmethode mit einbezogen werden. Stabilität des Filmes und seine mechanischen Eigenschaften werden erheblich durch das Vorhandensein der Feuchtigkeit beeinflußt. Ein anderer Faktor, der strenge Steuerung erfordert, ist Temperatur. Kontrolltemperaturbedingungen werden für das Beibehalten der Viskosität der Lösungs- und Temperaturempfindlichkeit von der API (4) angefordert.

Spezifische Arten der Ausrüstung wie Rollen werden für das Gießen der Lösung auf einer trägen Basis angefordert. Die Freigabe zwischen der Rolle und dem Substrat bestimmt die erforderliche Stärke des Filmes. Der letzte Schritt, den Film trocknend, entfernt das Lösungsmittel und hilft, das Endprodukt zu erhalten. Normalerweise werden Glas, Plastik oder Teflonplatten als träge Basis für Filmcasting benutzt. Wenn die Fertigungstechnik von Laborstufe zu Produktionsskala übertragen wird, können einige Probleme angetroffen werden. Diese Probleme können das Casting des Filmes umfassen und einheitliche Stärke des Filmes und richtigen Trockner der Probe erreichen. Die Auswahl der richtigen Art des Trockners ist im letzten Schritt des Trockners erforderlich.

Sobald die Filme getrocknet sind, schneiden, abstreifend und verpackend wird getan. Passende Größe und Formen von Filmen können geschnitten werden. Die allgemein verfügbaren Größen von Filmen sind 3 x 2 cm2 und 2 x 2 cm2. Auswahl des Verpackenbehälters ist ein gleichmäßig wichtiger Parameter für das ODF. Der Verpackenbehälter sollte genügende mechanische Festigkeit zur Verfügung stellen, um den Film während des Verschiffens und vor externen Faktoren wie Temperatur und Feuchtigkeit zu schützen. Abhängig von den Eigenschaften des Filmes, können Einheitsbehälter und Mehrfacheinheitszufuhren vorgewählt werden. Die verpackten Filme werden kontrolliert, bevor man in einen Umverpackungsbehälter (4) verpackt wird.

Heiß-Schmelzverdrängung. HME ist allgemein verwendet, Körnchen, Stützenfreigabetabletten und die transdermal und transmucosal Medikamentenverabreichungssysteme vorzubereiten (5). Der HME-Prozess vor kurzem hat Popularität in der Pharmaindustrie gewonnen. Basiert auf Wissen von der Kunststoffindustrie, können formulators Kombinationen von Drogen, von Polymeren und von Plastifiziermitteln in verschiedene Endgestalten verdrängen, um gewünschte Drogenfreigabeprofile zu erzielen (5). Dokumentenfilme durch diese Technik bezieht mit ein, ein Polymer in einen Film über den Heizungsprozeß eher als durch die traditionelle Lösungsmittelcastingmethode (4) zu formen.

Vorteile von HME für Filmbildung umfassen das folgende:

·Kein Bedarf, Lösungsmittel oder Wasser zu benutzen

·Weniger Verarbeitungsschritte

·Verdichtbarkeitseigenschaften der API sind möglicherweise nicht von Bedeutung

·Guter Streuungsmechanismus für schlecht lösliche Drogen

·Einheitlichere Streuung der Feinpartikel wegen des intensiven Mischens und der Bewegung

·Weniger Energie verglichen mit Hochscherenmethoden

·Minimaler Produktabfall

·Möglichkeit der Skala-oben

·Gute Steuerung von Betriebsparametern.

Im HME-Prozess werden die API und andere Bindemittel in einem Trockenzustand gemischt, wird der Heizungsprozeß begonnen, und die Schmelze wird aus dem Heißschmelzextruder heraus verdrängt. Der Vorteil dieses Prozesses ist die komplette Beseitigung des Lösungsmittels. Die Filme werden abkühlen gelassen und werden zur gewünschten Größe geschnitten. Die hohe Temperatur, die im Prozess verwendet wird, macht es passend für hitzebeständige Drogen. Drogen, die für Temperatur empfindlich sind, können nicht in diesem Prozess benutzt werden.

Tabelle I vergleicht Lösungsmittelcasting und HME für die Fertigung von ODFs. Das lösliche Werfen ist ein wasserhaltiger Prozess, der für die wärmeunbeständigen und hitzebeständigen Drogen im Vergleich zu HME passend ist, das wasserfrei ist und hitzebeständige Drogen erfordert. Repka studierte et al. den Einfluss von chlorpheniramine Maleate (Cpm) auf aktuelle HPC-Filme durch HME (5). Cpm ist berichtet worden, um als effektives Plastifiziermittel, dadurch zunehmende Prozentverlängerung und abnehmende Dehnfestigkeit in einer konzentrationsabhängigen Art zu arbeiten. Cpm verfährt auch als Verarbeitungshilfe in der Verdrängung von Heißschmelzfilmen nach dem Erlauben des Filmes, der bei den niedrigeren Temperaturen (6) verarbeitet.

Eine Bewertung von HME und von in vivo bioadhesive Eigenschaften von HPC-Filmen, die sieben Polymerzusätze auf der Epidermis von menschlichen Themen enthalten, wurde (7) durchgeführt. HPC-Filme, die Zusätze mit und ohne Plastifiziermittel enthalten, wurden durch HME vorbereitet. Vereinigung eines carbomer (Carbopol 971P N-Düngung, Lubrizol, Cleveland, OH-) und des polycarbophil in HPC-Filme erhöhte Bioadhesion erheblich. Viele Studien wurden unter Verwendung HME für das Vorbereiten von festen Streuungen geleitet. Es wurde berichtet, dass Schmelzverdrängung von mischbaren Komponenten formlose Festlösungsbildung ergab, während Verdrängung einer unvermischbaren Komponente zu die formlose Droge führte, die in einem kristallenen Bindemittel (8) zerstreut wurde. Der Prozess ist nützlich gewesen, wenn man feste Streuungen in einem Einzelschritt vorbereitete. Ein Extruder besteht aus zwei eindeutigen Teilen. Das erste Teil besteht aus einem Förderersystem, das das Material transportiert und einen Grad des verteilenden Mischens zuteilt. Ein zweites Teil, ein Färbungssystem, bildet die Materialien in die erforderliche Form. Die Drogenfördermaschinenmischung wird den Trichter ausgefüllt und wird durch den Extruder übermittelt, gemischt und geschmolzen. Der Würfel formt die Schmelze in der erforderlichen Form wie Körnchen, Kugeln, Filmen oder Pulver, das zu den herkömmlichen Tabletten oder zu den Kapseln weiter verarbeitet werden kann. Sauerstoff und Feuchtigkeit sollten für die Substanzen vollständig beseitigt werden, die gegen Oxidation und Hydrolyse (9) anfällig sind.

Halbfestes Casting. In der Halbfestcastingmethode wird eine Lösung des wasserlöslichen, filmbildenden Polymers vorbereitet. Die resultierende Lösung wird einer Lösung des säureunlöslichen Polymers (z.B., Celluloseacetatphthalat- und Celluloseacetatbutyrat) hinzugefügt, das vorher in Ammonium oder in Natriumhydroxid vorbereitet wird. Die passende Menge des Plastifiziermittels wird addiert, um ein Gelmass. zu erreichen. Die vorbereitete Gelmasse wird in Filme oder in Bänder unter Verwendung einer kontrollierten Wärmequelle geworfen. Die Stärke des Filmes wird zwischen 0.015-0.05 Zoll gesteuert. (9).

Fest-Streuungsverdrängung. Die feste Streuung des Ausdruckes bezieht sich die auf Streuung einer oder mehrerer API in einer trägen Fördermaschine in einem Festzustand in Anwesenheit der formlosen hydrophilen Polymere unter Verwendung der Methoden wie HME. In der Feststreuungsverdrängung werden unvermischbare Komponenten mit Droge verdrängt, und feste Streuungen werden vorbereitet. Die festen Streuungen werden in Filme mittels der Würfel geformt. Die Droge wird in einem passenden flüssigen Lösungsmittel aufgelöst. Diese Lösung wird in die Schmelze von Polyolen wie Polyäthylenglykol enthalten, erhalten unterhalb °C 70, ohne das flüssige Lösungsmittel zu entfernen. Das vorgewählte Lösungsmittel oder die aufgelöste Droge sind möglicherweise nicht mischbar mit der Schmelze des Polyäthylenglykols. Die polymorphe Form der Droge führte in der festen Streuung wird beeinflußt möglicherweise durch das flüssige benutzte Lösungsmittel herbei (9, 10).

Rollende Methode. In der rollenden Methode wird eine Lösung oder eine Suspendierung, welche die Droge enthalten, auf einer Fördermaschine gerollt. Das Lösungsmittel ist hauptsächlich Wasser und eine Mischung des Wassers und des Alkohols. Der Film wird auf den Rollen und in gewünschte Größe und in Formen zu schneiden getrocknet. Der Film wird gemacht, indem man ein Mischgut zubereitet und die API addiert, und Film wird nachher (11) gebildet. Der Mischgut- oder Masterstapel, der das filmbildende Polymer, das polare Lösungsmittel und andere Bindemittel, ausgenommen die API enthält, werden dem MeisterreihenWassertank hinzugefügt. Eine vorbestimmte Menge des Masterstapels wird durch eine Dosierpumpe und ein Regelventil zu den Mischern gesteuert und eingezogen. Die erforderliche Menge der Droge wird dem gewünschten Mischer durch eine Öffnung hinzugefügt. Nach der Mischung der API mit dem Masterstapel, um eine einheitliche Matrix zur Verfügung zu stellen eingezogen, wird die Matrix zur Wanne unter Verwendung der Dosierpumpen. Die Stärke des Filmes wird unter Verwendung einer Meßrolle gesteuert. Der Film wird schließlich auf dem Substrat gebildet und weggeschaffen über die Stützrolle. Der nass Film wird unter Verwendung des kontrollierten unteren Trockners, vorzugsweise in Ermangelung des externen Luftzugs oder der Hitze auf der Oberfläche des Filmes getrocknet.

Bewertung des ODF

Das ODF wird durch verschiedene Parameter wie Stärke, die mechanischen Eigenschaften des Filmes, faltende Ausdauer, Probe/Drogeninhalt sowie durch Studien des in-vitrozerfalls, der in-vitroauflösung, der Oberflächenmorphologie und des Geschmacks (12, 13) ausgewertet.

Stärke. Die Stärke des Streifens kann durch einen Mikrometer an den verschiedenen Standorten gemessen werden. Dieses Maß ist wesentlich, Einheitlichkeit in der Stärke des Filmes festzustellen, da diese Stärke direkt mit der Genauigkeit der Dosis im Streifen zusammenhängt.

Mechanische Eigenschaften des Filmes. Die mechnical propertis sind Dehnfestigkeit, Prozentsatzverlängerung und Elastizitätsmodul.

Dehnfestigkeit. Dehnfestigkeit ist der maximale Druck zutraf auf einen Punkt, an dem die Streifenexemplarbrüche. Sie wird durch die angewandte Last am Abbruch berechnet, der durch die Querschnittsfläche des Streifens geteilt wird, wie in der Gleichung unten gegeben:

Prozentsatzverlängerung. Wenn Druck angewendet wird, dehnt eine Filmprobe aus, und dieser Druck gekennzeichnet als Belastung. Belastung ist im Allgemeinen die Deformation des Filmes, der durch das ursprüngliche Maß der Probe geteilt wird. Als die zufriedenen Zunahmen des Plastifiziermittels wird die Verlängerung des Filmes beobachtet.

Risswiderstand. Der Risswiderstand eines Plastikfilmes ist eine komplexe Funktion seines entscheidenden Widerstands, zu brechen. Eine niedrige Rate Laden von 51 mm/min wird eingesetzt. Sie ist entworfen, um die Kraft zu messen, um das Zerreißen einzuleiten. Der maximale Druck oder die Kraft (normalerweise gefunden nahe dem Anfang des Zerreißens) erfordert, um das Exemplar zu zerreißen wird als der Risswiderstand in den Newton notiert.

Elastizitätsmodul oder Elastizitätsmodul. Elastizitätsmodul oder Elastizitätsmodul ist das Maß der Steifheit des Filmes. Er wird als das Verhältnis des angewandten Druckes geteilt durch die Belastung in der Region von der elastischen Deformation dargestellt:

Harte und spröde Streifen zeigen eine hochfeste Stärke und ein Elastizitätsmodul mit weniger Prozentsatzverlängerung.

Faltende Ausdauer. Faltende Ausdauer wird durch wiederholte Falte des Filmes am derselben Ort bis die Filmbrüche bestimmt. Die Anzahl von Zeiten, die der Film gefaltet wird, ohne zu brechen, wird als der faltende Ausdauerwert berechnet.

Probe/Drogeninhalt. Probe/Drogeninhalt wird durch jedes Standardprobeverfahren beschrieben für die bestimmte API in irgendwelchen des Standardarzneibuchs bestimmt.

In-vitrozerfall. Zerfallszeit gibt einen Hinweis über die Zerfalleigenschaften und die Auflösungseigenschaften des Filmes. Für diese Studie wurde der Film, gemäß der Maße, die für Dosislieferung erfordert wurden, auf einen Maschendraht aus rostfreiem Stahl gesetzt, der 10 ml destilliertes Wasser enthält. Die Zeit, die damit der Film erfordert wurde, wurde gemerkt als in-vitrozerfallszeit bricht.

In-vitroauflösung. In-vitroauflösungsstudien können unter Verwendung der Änderungen am Standardkorb durchgeführt werden, oder Paddelapparat beschrieb in irgendwelchen des Arzneibuchs, weil ein herkömmlicher Paddelapparat möglicherweise führt zu das Schwimmen des Filmes. Das Auflösungsmedium wird gemäß der Wannenbedingungen und der höchsten Dosis der API vorgewählt.

Oberflächenmorphologie. Eine Studie der Oberflächenmorphologie des ODF wird unter Verwendung der Umwelt-Scannenelektronmikroskopiemethode durchgeführt. Die Einheitlichkeit des Filmes und das Fehlen der Poren und der Streifenbildungen zeigen die gute Qualität des ODF an.

Geschmackbewertung. Eine GeschmackBewertungsstudie kann unter Verwendung eines Gremiums von menschlichen Freiwilligen durchgeführt werden. Das ODF sollte die gewünschte Süsse und das Aroma besitzen, die für den Patienten annehmbar sind. In vitro-Methode mit Geschmack-Sensoren, einem besonders entworfenen Apparat und Drogenfreigabe durch geänderte pharmacopoeial Methoden werden zu diesem Zweck angewendet. Experimente unter Verwendung der Elektronischzungenmaße auch sind berichtet worden, um zwischen den Süsseniveaus in Geschmack-Maskierungsformulierung zu unterscheiden.

Klinisch und gesetzliche Bestimmung

Um bioequivalency eines Produktes dem der vorhandenen Munddroge anzuzeigen, wird eine abgekürzte neue Drogenanwendung angefordert. In-vitroauflösungsstudien und therapeutische Gleichwertigkeit werden betrachtet. Vergleichbare Bioäquivalenz zwischen einer mündlich Auflösungstablette und einem ODF kann ausgewertet werden. Wenn das ODF ein pharmakokinetisches Profil des unterschiedlichen Ziels aufweist, das mit dem vorhandenen vermarkteten Produkt verglichen wird, gilt das ODF als eine neue Dosierungsform. Für eine neue Dosierungsform wird eine neue klinische Studie angefordert. Eine neue klinische Studie bietet den Vorteil von drei Jahren des Vermarktens von Exklusivität dem Produkt an. Präklinische Giftigkeitsstudien werden nicht angefordert, wenn das Molekül das selbe wie das des anerkannten Produktes ist. Sicherheit, Erträglichkeit und Wirksamkeitseigenschaften sollen in solchen Versuchen demonstriert werden. Die Mundschleimhautirritationsprüfung wird in den Tiermodellen und in den Menschen durchgeführt. Vor der Prüfung in den Menschen der Hamsterbackenbeutel ist das passendste Modell für Vorhersageirritationskriterien, (12).

Schlussfolgerung

ODFs sind eine mögliche alternative Dosierungsform zu mündlich Auflösungstabletten. Diese Filme bieten den Nutzen des angenehmen Mouthfeel und des schnellen Zerfalls im Mund an. Lösliches Casting, Heißschmelzverdrängung, halbfestes Casting, Feststreuungsverdrängung und Rollen ist die wichtigen Produktionsmethoden, zum dieser Filme zu produzieren.

Renuka Mishra * ist ein Assistenzprofessor, und Avani Amin ist ein Professor in der Abteilung der Pharmazeutik und der pharmazeutischen Technologie, das Institut der Apotheke, Nirma University, Landstraße Ahmedabads, Gujarat, Indien, Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Gujarat, Indien, renukasharma81@rediffmail.com

*To, das alle Korrespondenz adressiert werden sollte.

Hinweise

1. S. Borsadia, D.O'Halloran und J.L. Osborne, Droge Del. Technologie 3 (3), 63-66 (2003).

2. T. Ghosh und W.Pfister, „intra-orale Liefersysteme: Ein Überblick, ein aktueller Status und zukünftigen Tendenzen,“ in der Medikamentenverabreichung zur Mundhöhle: Zu vermarkten Moleküle, T. Ghosh und W. Pfister, Eds. (Taylor u. Francis, Florida, Presse zyklischer Blockprüfung, 2005), S. 1-34.

3. P.V. Arnum, „Outsourcing-feste Dosierungs-Herstellung,“ Pharm. Technol. 30 (6), 44-52 (2006).

4. R. Mishra und A. Amin, Pharm. Technol. Eur. 19 (10), 35-39 (2007).

5. M. Repka et al., „heiße Schmelzverdrängung,“ in der Enzyklopädie der pharmazeutischen Technologie, J. Swarbrick und J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc. , New York, Vol. 2, 2. Ausgabe, 2002), S. 1488-1504.

6. M.A. Repka und J.W. McGinity, Pharm. Entwickler. Technol. 6 (3), 297-304 (2001).

7. M. Repka und J.W. McGinity, J. steuerten Freigabe 76 (3), 341-351 (2001).

8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107-117 (2002).

9. A. Arya et al., Int. J. Chem. Tech. Research 2 (1), 578-583 (2010).

10. Gole et al., „pharmazeutische und andere Dosierungs-Formen,“ US-Patent 5648093, im Juli 1997.

11. R.K. Yang et al., „Dünnfilm mit dem Nicht-Selbst, der die einheitlichen Uneinheitlichkeits-und Medikamentenverabreichungs-Systeme daher gemacht,“ US-Patentanmeldung 20080226695 ansammelt.

12. R. Mishra und A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48-56 (2009).

13. R.P. Dixit, S.P. Puthli, J. steuerte Freigabe 139 (2), 94-107 (2009).