Die Bedeutung der Luftfeuchteregelung in konformer Produktion GMP

Gmp-Befolgung in der pharmazeutischen Herstellung erfordert, dass jeder möglicher Prozess, Person, Umwelt oder Ausrüstung mit direkter Auswirkung auf die Qualität und die Sicherheit des Produktes, das produziert wird, innerhalb der spezifizierten Grenzen funktionieren müssen.

Diese spezifizierten Grenzen sollten unter der direkten Steuerung des Herstellungsteams, mit den Gegenmaßnahmen sein, die im Falle eines Problems verfügbar sind. Darüber hinaus muss irgendein anderes Teil der Produktion oder der Speicherprozesse, die eine indirekte Auswirkung haben, für mögliche Risikoauswirkung auch festgesetzt werden.

Feuchtigkeit scheint nicht wie eine offensichtliche Ursache von Problemen oder etwas, die die Produktion sogar ergeben könnte, die nicht-konform ist, aber diese Dose und tritt auf. Gerade weil man nicht sieht, bedeutet eine Frage nicht, dass es kein Problem gibt. Viele Phänomene werden durch das Niveau der relativen Luftfeuchtigkeit beeinflußt, und sie können Produktionsverfahren veranlassen, weniger leistungsfähig, für das Produzieren von Produkten weniger vorhersagbar, und anfälliger zu sein, die nicht Spezifikation treffen.

Einige allgemeine Fragen, die aus schlechter Luftfeuchteregelung sich ergeben können, sind:

Abbildung 1 zeigt den Einfluss auf Lagerung einer Vielzahl der Materialien als Änderungen der relativen Luftfeuchtigkeit. Lagerung ist in diesem Sinne nicht zur Einlagerung gerade eingeschränkt, aber trifft auch auf jedes mögliches Material, Gegenstand oder Ausrüstung zu, die in einem örtlich festgelegten Standort für längere Zeiträume stationär bleibt. So denken Sie an dieses auch im Rahmen der Ausrüstung und der Installationen innerhalb einer pharmazeutischen Produktionsanlage.

Abbildung 1: Effekt von RH% auf Materialien in den statischen Standorten.

Es ist wichtig, das Verhältnis zwischen relativer Luftfeuchtigkeit (RH%) und Lufttemperatur zu merken, da Temperaturschwankungen auch das RH% beeinflussen. Zum Beispiel kann ein genug großer Tropfen der Lufttemperatur den Wasserdampf ergeben, der heraus kondensiert. Wechselweise veranlassen Schlieren Kondensation, sich wenn die Oberflächentemperaturabfälle unterhalb des Taupunkts der Luft um sie zu bilden.

Feuchtigkeit in Herstellungsbereichen
In der pharmazeutischen Herstellung sind Qualität und Übereinstimmung Schlüssel. Betrachten Sie die folgenden typischen Bedingungen als gefunden in den Bereichen, die auf fester Dosierungsproduktion bezogen werden:

Abbildung 2: Typische Bedingungen in der festen Dosierungsproduktion.

Vom Abbildung 2 wenn die RH% Niveaus darin richtig für den gekennzeichneten Prozess und die Umgebung aufrechterhalten werden, dann von keinen Feuchtigkeit-bedingten Fragen seien Sie wahrscheinlich aufzutreten, entweder zum Material produzierte oder die Produktionsausrüstung selbst.

Selbstverständlich sind die tatsächlichen erforderlichen RH% Werte für jeden möglichen gegebenen Prozess nach vielen Faktoren, einschließlich abhängig:

• Die Materialien, die verwendet werden und ihre Sorptionsisothermen, Hygroskopizität und Empfindlichkeit, um zu wässern.
• Der Herstellungsraum selbst: Volumen, Gebäudedämmung, Luftstromregelung, Zahl von Öffnungen, geografische Lage, Klima, etc.
• Beschwichtigungsmittel und Betreiberverhalten: Reinigungszyklen, Verfahren für materielle Übertragungen, etc.
• GMP spezifizierte Werte, die möglicherweise durch andere Faktoren beeinflußt werden.

Häufig können Fragen entstehen, wenn es etwas Änderung gegeben hat, die an den Herstellungsbedingungen, wie einer Formulierung des neuen Produktes, dem Gebrauch der verschiedenen Füller oder des Addierens des Personals auf der Maschinenhalle vorgenommen wird. Das Vorstellen einiger Extratonnen Materialien oder das Hinzufügen des zusätzlichen Personals im Raum ändern die Last auf dem Klimaanlagesystem und -ergebnis in den Feuchtigkeitsfragen.

Deshalb in allen Bereichen der Produktion, sollten Feuchtigkeitsniveaus immer sorgfältig betrachtet werden, um dem Material nicht gerade zu entsprechen, das, aber alle mögliche anderen Effekte auch zu berücksichtigen produziert wird, die aus unerwarteten RH% Niveaus sich ergeben, die auftreten und Produktion möglicherweise stören konnten.

So sind die Fragen, die pharmazeutische Hersteller sich stellen müssen:

• Tun die Niveaus der relativen Luftfeuchtigkeit innerhalb meiner Anlage übersteigen spezifizierte Werte GMP jederzeit?
• Wenn sie tun, für wie lang? Was ist die Genesungszeit, zum spezifizierten Wert zurückzugehen?
• Was ist die Auswirkung dieser Exkursion vom spezifizierten Wert, und muss ich zu diesem reagieren?
• Wird Genesungszeit oder variabel geregelt? Zum Beispiel mit effektiver Luftfeuchteregelung ist die Wiederaufnahme schneller in trockene Wintermonate oder während der nass, feuchten Zeiträume länger.

Alle vorhergehenden Punkte im Verstand tragend, nehmen Sie sich Zeit, um zu betrachten, wenn Sie Feuchtigkeit bezogene Produktions- oder Qualitätsprobleme in den Produktionsbereichen machen. Fragen entstehen möglicherweise basiert auf einigen Faktoren:

• Der Fluss von API und von Bindemitteln ist nicht wie erwartet; er könnte sein entweder zu schnell oder zu langsam abhängig von, wie Feuchtigkeit die Materialien beeinflußt.
• Der Reibungswinkel im Pulver oder granulieren (Abbildung, dass 3) Proben nicht wie erwartet ist. Wenn eine kleine Menge verfügbares Wasser ist, die Abstände zwischen Partikeln zu füllen, ändert elektrostatische Anziehungskraft des Wassers zu den Oberflächen haben den Reibungswinkel, ein anderes Zeichen, das Flusseigenschaften möglicherweise geändert.
• Erfahren Sie irgendwelche Veränderungen, wenn Sie Reihen von Rohstoffen oder von Endprodukt wiegen, die durch Schwankungen im Wassergehalt verursacht werden konnten? Dieses kann bestimmt werden, indem man auf die Sorptionsisothermen der Materialien sich bezieht, die gewogen werden.
• Gibt es Zeichen von Verstopfungs-, Zusammenbacken oder anderesbehinderungen in den Silos, in den Behältern, in den Röhren und in der Prozessausrüstung? Tut pneumatischen Transport nehmen länger als erwartet? Gibt es Zusatzrauschen und Erschütterung, die möglicherweise Blockierungen zugeschrieben würden? Es ist auch wichtig, sich daran zu erinnern, dass der erhöhte Luftdruck von pneumatischen Verkehrssystemen den Taupunkt der Luft innerhalb des Systems beeinflußt und Kondensation bei höher als erwarteten Temperaturen auftreten könnte.
• Wenn man Feuchtigkeit-durchlässige Behälter für das Verpacken verwendet, wie Plastiktaschen und biegbar, sollten Beutel Polyäthylens des von geringer Dichte (LDPE) für umfangreiche parenterals (Niederspg. Versorgungsteil) und LDPE-Ampullen, Flaschen und Phiolen, passende Erwägung zur Stabilität des Inhalts unter hohen Feuchtigkeitsbedingungen gegeben werden.
• Feuchtigkeit hat möglicherweise eine unerwünschte Wirkung auf chemische Stabilität (z.B. machen einige Antibiotika möglicherweise Hydrolyse) durch und körperliche Stabilität (z.B. ändert Auflösungsrate möglicherweise). Drogen mit Funktionsgruppen wie Estern, Amiden, Laktonen oder Laktamen sind möglicherweise anfällig gegen hydrolytische Verminderung, die ein allgemein angetroffener Modus der Drogenverminderung ist. Viele Polymere, die gegen Hydrolyse zum Beispiel der Polyester Winkel des Leistungshebels und das PLG anfällig sind, vermindern durch gelegentliche Hydrolyse, die homogen während der Masse des Polymergerätes stattfindet.
• Betrachten Sie die Auswirkung der Feuchtigkeit in den Massenmaterialien und im Endprodukt.

Abbildung 3: Der Reibungswinkel eines Pulvers oder granulieren ist der steilste Winkel des Abfalls oder des Bades im Verhältnis zu der Horizontalebene zu, welchem ein Material ohne Abstürzen angehäuft werden kann. Häufig ist ein Maß eingelassene Vorproduktion als sicherzustellen Qualitätskontrolle, dass Material fließt, wie es sollte.

Selbst wenn, alle diese Faktoren berücksichtigend, radikalere Aktion wäre möglicherweise erforderlich. Zu gehen ist möglicherweise angebracht, Recht zurück zu dem Anfang und bitten, „wie war das RH% Niveau für die Produktions- und Speicherprozesse, die bestimmt wurden in der R&D-Phase?“

In einigen Fällen werden die Umweltbedingungen für das Produzieren eines neuen Produktes von einem ähnlichen, vorhandenen Produkt bereits in der Produktion angenommen, die auf den Annahmen das basiert:

• Diese Bedingungen arbeiten und werden nachgewiesen, und es scheint, keine bedeutende Verschiedenartigkeit zwischen den zwei Produkten zu geben.
• Besonders in den Fällen wo ein vorhandener Herstellungsbereich für ein neues Produkt repurposed, kann das verfügbare HVAC-System jene Bedingungen produzieren.

Lagerung und Einlagerung
Es ist wichtig, die Aussetzung eines Arzneimittels zur Feuchtigkeit während des gesamten Produktionsverfahrens zu betrachten. In der Lagerung und in der Einlagerung müssen Abweichungen von der gewünschten Temperatur und Feuchtigkeitsbedingungen herabgesetzt werden, gesteuert worden und dokumentierten.

Leider sind Temperatur und Feuchtigkeitsexkursionen fast unvermeidlich, aber automatisierte Steuerung von HVAC und von Luftfeuchteregelungssystemen verbessert Antwort und Wiederaufnahme und kann die historische und Tendenzdaten auch zur Verfügung stellen, zum dieser Exkursionen aufzuspüren.

Obgleich geringe Abweichungen vermutlich keine erheblichen Auswirkungen haben, ist es wichtig, die Effekte von Temperatur- oder Feuchtigkeitsabweichungen auf jedes Einzelteil zu betrachten, das in der Lagerung gehalten wird. Diese kann eine gewaltige Aufgabe sein, da es nicht ungewöhnlich ist, damit Lager Hunderte oder sogar Tausenden der verschiedenen Inventareinzelteile enthalten.

Es ist auch wert, zu sein, dass neue Artikel in der Zukunft addiert werden, die irgendeine Form der Einschätzung erfordern. Die Verträglichkeitsprüfung hat deshalb das Potenzial, eine enorme Aufgabe zu werden.

Sicherzustellen ist einfacher, dass Temperatur und Feuchtigkeit innerhalb der definierten Grenzen (z.B. 72°F/22°C bei 50% relativer Feuchtigkeit) gestützt durch automatisch erzeugte Klotz gesteuert werden. Beachten Sie, dass die unterschiedlichen Klimaanlagestrategien sind notwendiges basiert auf dem Standort und der lokalen Umgebung jeder Speicheranlage möglicherweise.

Psychrometrics und Luftfeuchteregelung
Es gibt unterschiedliche Arten, Feuchtigkeit richtig zu steuern oder, um zu versuchen, Feuchtigkeit zu steuern.

Eine Möglichkeit benutzt Luft im Freien für Belüftung. Mit dieser Methode muss die Belüftungsluft einen geringeren Feuchtigkeitsgehalt als die Luft innerhalb des Gebäudes haben, zum effektiv zu sein und ist deshalb in der Gewalt des ändernden Wetters und der Saisonbedingungen.

Folglich in den meisten Fällen sollten wir unter Verwendung der unbehandelten Luft im Freien wegen seiner Variabilität ignorieren. Stattdessen lassen Sie uns mehr effektive Arten wiederholen, die hereinkommende Luft zu behandeln entweder oder bereits innerhalb des Gebäudes. Diese Methoden umfassen:

• Heizung – diese Anwendung senkt die relative Luftfeuchtigkeit, aber absolute Feuchtigkeit bleibt unverändert. Es gibt noch den gleichen Wassermassendampf und der Taupunkt ist unverändert. Dieses wäre eine angemessene Luftfeuchteregelungsstrategie für die Heizung des Bereichs für Komfort, aber in den Energieausdrücken kann es verhältnismäßig teuer sein.
• Abkühlen – unter Verwendung der Kühlschlangen, die Lufttemperatur unterhalb seines Taupunkts ist zu verringern allgemeiner. Diese Methode senkt das RH%, nachdem Kaltluft wieder erwärmt ist, und sie auch verringert absolute Feuchtigkeit. Jedoch fällt Leistungsfähigkeit erheblich, während Lufttemperaturen unter 50°F fallen (10°C). Darüber hinaus kann die unvermeidliche Kondensation, die auf den Kühlschlangen sich bildet, eine Wartungsfrage werden, wenn sie für Korrosion anfällig sind. Schließlich sind die nass Bedingungen ein Nährboden der guten Erziehung für Bakterien und Form, die nirgends nahe pharmazeutischer Produktion gewünscht werden.
• Trocknende Feuchtigkeitsentzug (AVW) – diese Methode verringert relative und absolute Feuchtigkeit und verringert auch Taupunkt, beim Sein nicht temperaturempfindlich, mit einem Betriebsbereich zwischen 100°F auf -40°F (40°C bis -40°C). Das System lässt untere Luftströme zu, wenn es mit anderen Methoden der Luftreinigung, mit dem Ergebnis des Energiesparens verglichen wird. Diese Form der genauen Luftfeuchteregelung ist auch für mehrfache Energiequellen (z.B. Gas, Dampf, LPHW, etc.), so verfügbare Dienstprogramme sehr flexibel und Abwärme kann verwendet werden. Zusätzlich lässt das System trockenes, das die Möglichkeit von den Bakterien und von Wartung verringert, die aus nass Bedingungen sich ergeben, laufen und kann zum längeren Ausrüstungsleben auch übersetzen. Außerdem kann diese Form der Luftfeuchteregelung zu einem -94°F unten trocknen (- 70°C) Taupunkt, der möglicherweise für empfindliche API erfordert wird.

Schlussfolgerung
Sobald eine Strecke Ziel relativer Feuchtigkeit für eine Anlage spezifiziert wird, sollten jene Satzbälle für Qualität und Übereinstimmung in der Produktion aufrechterhalten werden. Die Implementierung einer effektiven Luftfeuchteregelungsstrategie in der pharmazeutischen Produktion und in der Lagerung stellt GMP-Befolgung während des ganzen Jahres sicher und erhöht Produktsicherheit.

Über den Autor
Martin Ginty ist globaler Pharmaindustrie-Manager für Munters, ein Anbieter von Luftreinigungslösungen für Feuchtigkeit und Klimaregelung. Er hat mehr als 20 Jahre Erfahrung, wenn er Staatsangehörig- und Ebenenautomatisierung und HVAC-Projekte durchführt.